Hij groeide op in Macon in de staat Georgia en werkte in de vroege jaren zestig met Johnny Jenkins aan het nummer These Arms of Mine. Het lied werd een hit, en kreeg een paar jaar later opvolgers als Mr. Pitiful, I can't turn you loose, Satisfaction (het nummer van de Rolling Stones) en Respect - later een grote hit voor Aretha Franklin.

Otis Redding schreef zijn eigen nummers, hetgeen ongewoon was voor die tijd. Hij was de belangrijkste artiest van Stax Records uit Memphis, Tennessee.

In 1967 speelde hij op het Monterey Pop Festival, en in hetzelfde jaar nam hij ook (Sittin' on) the dock of the bay op, maar hij overleed een jaar voordat het populair werd. Hij kwam om in een vliegtuigongeluk in Wisconsin, samen met 4 van de 6 leden van zijn band The Bar-Kays. Medebandlid Ben Cauley overleefde het ongeluk en James Alexander zat in een ander vliegtuig.