Uit gevonden lijkurnen, askruiken en munten blijkt dat Melsele al onder de Romeinen was bewoond. Door één der wijken liep zelfs een heirbaan. Een oorkonde van 1055 vermeldt voor het eerst de naam Melsele. Waarschijnlijk ontstond de naam uit mellis-cella of mel-cella, wat “aangename woning” betekent of “aangenaam verblijf“. Of afgeleid van Melis (Melchior) in de betekenis van “woonplaats van Melchior”. In akten uit de 11^de, 12^de en 14^de eeuw schreef men Melsele, Melcele, Melcelle ...

In 1375 ging een eerste bedijking gepaard met een vergroting van de parochie door het inpolderen van een aan de vloed onderhevige schor.

Verscheidene waterlopen zochten eeuwenlang hun weg door Melsele: de Grote Beek, de Meersbeek, de Bergmolenbeek, de Molenbeek, de Nieuwe Molenbeek, de Kleine Scheidebeke, de Beekmolenhoek, de Kleine Beek, de Kruisbeekse- of Zwanenbeek, de Schaarbeekse beek. Wat oude plaatsnamen: Brouc, Cawingheert of Cawingzweert en How in 1400, Groene Scorre en Blockaertsdyc in 1416, Duyfhuys, Nerenbaethhouck en Turflandt in 1600, Coorensche Heie in 1626, Smautpot in 1636 ... Omstreeks 1880 was Melsele in 10 wijken ingedeeld: Dorp, Smoutpot, Kalishoek, Briel, Dijk, Gaverland, Gentstraat, Beekmolen, Esch en Schaarbeek.

Stonden er in 1870 al 550 huizen, zo telde men er einde 15^de eeuw slechts 77, samen met 209 communicanten. Het aantal inwoners steeg gestadig: 1050 communicanten in 1645, 1500 in 1697. Dan volgen exactere tellingen: 1700 zielen in 1716, 2100 in 1773, 2646 in 1824 en 3053 in 1877.

In 1404 overstroomt de polder van Melsele. Na herdijking rond 1415 stond de graaf van Vlaanderen schorren af aan Steven van Liedekerke, Lodewijk van der Moere, Philip van Steenlant, Jan Serssanders, Joost Vijt, Hendrik Sijmoer, Jan Oste en Geeraard Brisinc. Nog vaak zullen overstromingen Melsele treffen, telkens gevolgd door droogmakingen, zoals in 1585, 1638,1645,1682, 1794, 1809 en 1814.

In 1824 bestond het Melselse landbouwareaal uit 1795 bunder bouwland, 287 bunder weiland en 2 bunder bos. Verbouwd werd er tarwe, rogge, haver, gerst, bonen, erwten, boekweit, aardappelen en lijnzaad. Dat jaar telt men 200 paarden, 785 stuks hoornvee, 450 schapen en 200 zwijnen. Rond 1879 is het dierenbestand opgelopen tot 305 paarden, 1065 stuks hoornvee, 148 kalveren, 96 geiten, 662 schapen en 484 zwijnen. De imkers verzorgden toen 138 biekorven. Naast landbouw stelden nering en nijverheid heel wat volk tewerk. Niet minder dan 25 zelfstandige klompenmakers verschaften werk aan 84 arbeiders . Ongeveer 650 mannen en vrouwen vervaardigden Hollands kantwerk. Er stonden 4 graanmolens: de Oudemolen (in 1700 Houwmolen genaamd), de Steenmolen, de Beek- en de Bergmolen. Bestaande ambachten en bedrijven: 10 schoenmakers, 7 wevers, 5 bezembinders, 10 kleermakers, 10 bakkers, 51 herbergiers, 30 winkeliers, 4 schaapherders, 4 handelaars in kantwerk, 4 vrouwenmutsenmaaksters, 7 metsers, 1 kuiper, 4 houtzagers, 1 zeeldraaier, 6 timmerlieden, 4 wagenmakers, 1 boomkweker, 1 koperslager, 2 strodekkers, 1 voerman en 4 naaisters gespecialiseerd in het naaien van geglaceerde handschoenen.

In 1740 waren er 6 herbergen zonder uithangteken, dus cafés zonder naam. De anderen droegen als uithangbord De Swaene (al vermeld in 1636), De Haesaert, Den Nieuwen Esch, Den Ouden Esch (al vermeld in 1631), Den Wilden Haen, De Croone, Den Fruytboom, Den Appel en Het Meuleken. In 1779 kon men verpozen in Den Haesaert, De Fonteyne (al vermeld in 1747), De Sterre, Den Appel, De Roose, Het Cruys, Het Cruysken, Sinte Aernaut, Den Ancker, De Capelle, Den Wilden Haen, Den Ouden Hes en Het Meuleken. Drank kon ook gekocht in 9 drankwinkels en 2 brandewijnhuizen.

Melsele vormde aanvankelijk een vierschaar met Burcht en Zwijndrecht. Later bestond de vierschaar uit 5 schepenen en een griffier. Het leen Schoutheetdom van deze vierschaar had in de 15^de eeuw 44 gemeten land. Als schouten vermeld: Ridder Nicolaes Vijt (1383), Adriaen en Hector Voorhoute en Nicolaes van Pottelsberghe (1470), later Willem van Pottelsberghe.

In Melsele lagen verschillende heerlijkheden. Groot 82 gemeten, strekte ten Berge zich eveneens uit over Haasdonk en Waasmunster. Ter Elst of van der Elst, 117 bunder, telde een groot aantal achterlenen. Het was in 1435 eigendom van Jan Arendsone (Aertsone), in 1528 van Raas Aertsone, in 1653 van Maria Dullaert. De bezitters waren dienstplichtig aan de graaf van Vlaanderen met een paard van 100 schelling parisis soe wanneer de voorseide grave oorloghet met sijnen mannen. De heerlijkheid van den Hauw zijnde 71 bunder met een tiende te Haasdonk. De heerlijkheid van den Peereboom, ter wijk den Hauw strekte zich uit over Melsele en Haasdonk, groot ca 16 bunder. Te Heirlerre (Heerlare, Herlere) behoorde o.m. aan Jan van Herlaer (1385), Hendrik van Herlaer fs Hendrik (1435), Cornelis van den Coutre (1475), Jan Bogaert (Buytaert ?) (1528). In 1562 hoort zij toe aan Barbara Buytaert vrouw van Jan Polfliet. Later aan Jan de Bot (1570), aan Andries Aelbrecht man van Catharina de Bot fa Jan (1570) en aan Paschier van Bogaerde (1610). De Esch of ten Essche is in 18^de eeuw eigendom van Antoon van Landegem. Eigenaars van ten Leveren waren vader en zoon Roeland en Karel van Provijn, later Mark de Leeu (1663). Van Meulenberg of Mollenberg, 99 bunder, waarvan de bezitter de graaf van Vlaanderen moest dienen in oorlog met een paerde van 100 sch. parisis, ende met een cnape gewapend. Het behoorde o.m. aan Jan van den Vivere fs Joost (1528) en Jan van den Vivere (1618). Te Buren besloeg een oppervlakte van 18 bunder. De 17 bunders van te Moertere waren een achterleen van de heerlijkheid te Heirlerre en hoorden toe aan Pieter Oelbrant fs Jan (1475), Pieter Oelbrant (1528), Margareta Luycx en Thomas Stoop (1626). Teybaerts (Teuvaerts of Heyvaerts) komt in 1452 in bezit vanJoost Triest.

Meiers van de meierij van Melsele waren Jan de Vrient (1550), Jan Volckerick (1551), Gillis van Caenbeke (1569), Jan Volckerick fs Jan (1578), Willem Volckerick, Gillis de Leeuw (1590), Mark en Joost de Leeuw ( 1618 en 1651), Jan Baptist Ingels (1674) en Gijsbrecht Ingels (1704).

Andere leengoederen waren ter Vlaken, ter Harent, de Vlakemeersch, de Beekmolen, ‘t Hof ten Damme, de Houtmerre en te Wouwe. In 1651 was er sprake van het lustgoed de Roode Poort. Op den plaats den Poel bouwde de familie Librecht een kapel en een herberg met als uithangteken een steen waarin een es was uitgehouwen. In 1660 bewoonde de edele familie Snouck ‘t Schaliënhuis.

In de 18^de eeuw werd een dorpsschool gehouden in een bovenkamer van de kosterswoning.

Melsele’s geschiedenis verschilt weinig met deze der omliggende dorpen met uitzondering van de periode van de godsdiensttroebelen in de 16^de eeuw. In 1525 kleefde de toenmalige pastoor de leer van Luther aan. Een premie van 100 gouden carolusguldens was uitgeloofd voor die sal aenbrengen sekeren uytgeloopen monik ende apostate van den ordenen van St. Augustijn, en eenen anderen weereldlijken priester, verjaegd zijne cueren tot Melsene, dewelck int veld en op andere onbehoorlijke plaetsen gepredikt hebben diversche erroren en propositien, smaekende de gecondamneerde leeringhe van de Lutheraenschen en de andere hersien tegens God ... Omstreeks 1581 predikte er ook een zekere Joost van Lier.

In 1583 wordt de dijk doorstoken en overstroomde de Borgerweertpolder. Idem in 1591. Bij de belegering van Antwerpen liet Alexander Farnèse in 1585 alle eikenbomen vellen voor het bouwen van een schipbrug over de Schelde.

Al in 1055 maakt men gewag van een kerk. Onder de vroegste pastoors van Melsele: Jan van den Pauwe (1357), Geeraert Baert (1460), Raes Coenraert (1493), Willem Hauwijs (1523) en Gillis de Leeu (1558). De O.L.Vrouwekerk zal in het begin der 14^de eeuw worden herbouwd. Nog later wordt het interieur rijkelijk versierd. Zoals in 1711 wanneer er houten beelden van apostelen worden geplaatst. Van sommige beelden kennen we de namen van de schenkers. Jacobus geschonken door Jacob van Kemseke. Thomas door Jozijne Snouck, Philippus door Catharina de Dijcker. Een andere Jacobus door Michiel Varenbergh, Simon door Jan van Raemdonck. Het schilderij, De Vinding van Jezus in den Tempel, was een gift van Pieter de Dijcker en Catharina Volckerick (1688). Pauwel Smet fs Gillis schonk in 1684 het doek Christus in den Hof van Olijven.

Sinds 1511 is Melsele gekend als bedevaartsoord. In de kapel van O.L.Vrouw van Gaverland vereren de gelovigen het miraculeus beeld van Maria. Volgens de legende vond een boer een beeldje van de Moeder Gods onder een lindeboom. Hij nam het mee naar de kerk maar de volgende dag lag het terug onder de linde. Het werd nog tweemaal terug naar de kerk gebracht maar telkens terug onder de linde gevonden. De oorspronkelijke kapel - gesloopt in 1665 - werd in 1681 door een nieuwe vervangen, die een eeuw later door Franse republikeinen werd afgebroken. In 1864 heeft de wijding plaats van de nog bestaande gothische kapel.

Al in de 15^de eeuw was er een schuttersgilde met name de Gilde van Sint-Sebastiaan.

Een bekende Melsenaar is o.m. Frans Pleke van de orde van Oratorie en pastoor te Laken , die de Geschiedenis der kercke van Laeken schreef. Een andere MelsenaarJan Frans d’ Hollander, doctor in de godgeleerdheid, schopte het tot bestuurder van het Karmelietenklooster te Leuven. Tenslotte verwierf Domien Ducaju faam als kunstschilder.