In West-Duitsland begint op 27 mei 1968 het proces tegen het chemische bedrijf Grünenthal, maker van het slaapmiddel Softenon. Softenon werd eind jaren vijftig als slaapmiddel en als middel tegen ochtendmisselijkheid op de markt gebracht. Na een aantal jaren bleek dat het bij baby's ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaakte als de moeder het gedurende een bepaalde periode van de zwangerschap had gebruikt. Aangedane baby's hadden ontbrekende of onderontwikkelde ledematen. Deze ontdekking zorgde voor een schok door de medische en farmaceutische wereld en naar aanleiding van dit schandaal zijn de eisen voor nieuwe geneesmiddelen aanzienlijk strenger geworden, en wordt zwangere vrouwen nog steeds aangeraden het gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap tot een minimum te beperken. Ongeveer 15000 baby's hebben wereldwijd door Softenon schade opgelopen. Het proces duurde negen jaar en eindigde met 200 miljoen mark aan schadevergoedingen.
HISTORISCH SCHANDAAL: DE SOFTENON-BABY’S Soms moeten grootschalige schandalen plaatsvinden om tot inzicht en verandering te komen. Toen eind jaren ’50 plotseling duizenden baby’s werden geboren met de daarvoor uiterst zeldzame afwijking focomelie, waarbij de armen en benen ontbreken, moest men op zoek naar de oorzaak. Dat bleek het middel thalidomide te zijn, in Nederland beter bekend onder de merknaam Softenon. Sindsdien worden geneesmiddelen uitgebreid getest voordat ze goedgekeurd worden voor de markt. Wondermiddel Toen het middel thalidomide, een geneesmiddel van de Duitse frma Chemie Grünenthal, op 1 oktober 1957 op de markt gebracht werd, leek het een wondermiddel te zijn. Thalidomide, dat in Duitsland als Contergan en in Nederland als Softenon verkocht werd, werkte efectief als slaapmiddel, kalmeringsmiddel, pijnstiller en tegen ochtendmisselijkheid bij zwangere vrouwen. Bovendien leek het een buitengewoon veilig medicijn in vergelijking met andere slaap- en kalmeringsmiddelen, omdat de ademhaling van de gebruiker niet onderdrukt werd. Wegens die initiële succesverhalen werd het middel in 1960 al in meer dan veertig landen gebruikt. In WestDuitsland was het middel zonder recept verkrijgbaar en daardoor erg populair. Ongewone baby’s Al voordat thalidomide op de markt gebracht werd, viel het eerste slachtofer. Op 25 december 1956 werd in Duitsland een baby zonder oren geboren. Het was een kind van een medewerker van Grünenthal, die het geneesmiddel aan zijn zwangere vrouw had gegeven, maar nog niemand legde het verband daartussen. Nadat in de jaren daarop in Duitsland en andere landen waar het middel op de markt was gebracht duizenden baby’s geboren werden met focomelie, een aandoening waarbij de ledematen onderontwikkeld zijn of zelfs helemaal ontbreken, ging het balletje rollen. Grootschalig schandaal Focomelie was voor de introductie van thalidomide een zeldzame aandoening. Zo had de pediatrische afdeling van het universiteitskliniek van Hamburg van 1949 tot 1959 geen enkel kind met focomelie gezien. In 1959 deed zich een enkel geval voor, in 1960 waren dat er 30 en in 1961 werden er maar liefst 154 kinderen met de aandoening geboren. Omdat Contergan in Duitsland zonder recept verkrijgbaar was, werden daar uiteindelijk meer dan 5000 baby’s met de afwijking geboren. In Nederland, waar wel een recept nodig was en artsen terughoudend waren met het
voorschrijven van nieuwe medicijnen, lag dat aantal beduidend lager. Er zijn 25 Nederlandse slachtofers van het Softenon-schandaal bekend, waarvan er negen jong zijn overleden. Op zoek naar de oorzaak De hoge slachtoferaantallen verhoogden de noodzaak om snel op onderzoek uit te gaan, maar vergemakkelijkten de zoektocht tegelijkertijd. In de Verenigde Staten, waar thalidomide niet verkocht werd, waren bijvoorbeeld geen baby’s met afwijkende ledematen geboren. Op 18 november 1961 legde de Hamburgse arts Widukind Lenz als eerste het vermoedelijke verband tussen thalidomide en focomelie vast. Hij vroeg de moeders van de misvormde kinderen in de Vrouwenkliniek in Hamburg naar hun medicijngebruik tijdens de zwangerschap, en die gaven allemaal aan Contergan gebruikt te hebben. Na verder internationaal onderzoek werden zijn vermoedens bevestigd: als een vrouw in het eerste trimester van haar zwangerschap, tussen dag 35 en 49 na de laatste menstruatie thalidomide had gebruikt, dan was focomelie bij haar ongeboren baby onvermijdbaar. Gevolgen Nog voordat onomstotelijk was bewezen dat softenon schadelijk was voor ongeboren kinderen, werd het middel in de meeste landen uit de verkoop gehaald. Het nieuws verspreidde zich snel. Op 5 december 1961, toen nog geen zekerheid over de schadelijke efecten van Softenon bestond, kopte de Nederlandse krant Het Vrije Volk: ‘Misvormingen bij baby’s door Duits slaapmiddel?’ Het hoge woord was eruit. De universiteit van Hamburg en Grünenthal Chemie begonnen ondertussen aan uitvoerige dierproeven om te achterhalen wat er aan de hand kon zijn. Thalidomide bleek in kleine hoeveelheden teratogeen (vruchtbeschadigend) bij bepaalde diersoorten in specifeke perioden van de zwangerschap. Mensen en konijnen ontwikkelden afwijkende foetussen, maar muizen hadden bijvoorbeeld nergens last van. Zo waren de schadelijke efecten van het middel niet ontdekt voordat het op de markt werd gebracht. Pas in 2012 maakte de frma Grünenthal ofcieel excuses. Ook heeft het bedrijf schadevergoedingen uitgekeerd aan een stichting voor Softenonslachtofers. Softenon nog steeds op de markt Het Softenon-schandaal leidde tot aanscherping van de regels rondom medicijntesten. Tegenwoordig moeten medicijnen op meerdere diersoorten en mensen getest worden voordat ze op grote schaal verkocht mogen worden. Verbazingwekkend genoeg is thalidomide nog steeds verkrijgbaar en wordt het gebruikt als middel tegen ontstekingen, lepra en kanker. De eigenschappen van het ‘wondermiddel’ uit de jaren ‘50, dat voor zover bekend alleen schadelijk is voor de ongeboren vrucht van zwangere vrouwen, maken het medicijn nog steeds aantrekkelijk. Vooral in derde wereldlanden is het medicijn in trek, waar vanwege verkeerd gebruik en onvoldoende kennis opnieuw baby’s met afwijkingen geboren worden. Thalidomide (α-N-[phtalimido]glutarimide) is een geneesmiddel dat door Chemie Grünenthal, een in Stolberggevestigd Duits farmaceutisch bedrijf, op 1 oktober 1957 als slaapmiddel, sedativum, pijnstiller en als middel tegen zwangerschapsbraken op de markt kwam. In 1960 werd het in meer dan veertig landen gebruikt. Het was populair als slaapmiddel en als middel tegen ochtendmisselijkheid. Het is bekend onder merknamen zoals Softenon(Nederland en België), Contergan (Duitsland), Distaral, Neurosedyn, Isomin, Kedavon, Telergan en Sedalis. Nadat bleek dat het middel ernstig schadelijk was voor de ongeboren vrucht van moeders die het gebruikten, werd het in 1961 in de meeste landen voor de oorspronkelijk bedoelde indicatie van de markt gehaald.
Bijna 10.000 kinderen waren inmiddels geboren met een aandoening ten gevolge van de medicatie, de helft daarvan in West-Duitsland, het middel was daar zonder recept verkrijgbaar. Het eerste geval van schade door thalidomide betrof een baby die op 25 december 1956 zonder oren werd geboren. Dit was tien maanden voor de introductie van het middel en kon gebeuren door een medewerker van Grünenthal die het aan zijn zwangere vrouw gaf. Op 18 november 1961 legde de Duitse arts-geneticus Lenz het verband tussen thalidomide en ernstige afwijkingen bij pasgeborenen. In december 1961 volgde de bevestiging van dit verband door de Australische gynaecoloog McBride. De stof thalidomide bleek teratogeen. Aangedane baby's hadden ontbrekende of onderontwikkelde ledematen (focomelie). Deze foetale afwijkingen waren onvermijdbaar als de moeder in het eerste trimester van de zwangerschap tussen dag 35 en 49 na de laatste menstruatie thalidomide gebruikte. Eind 1961 werd thalidomide in de meeste landen uit de handel genomen. Opvallend is dat de Verenigde Staten gespaard bleven; de FDA, de beoordelende instantie, liet thalidomide nooit op de Amerikaanse markt toe. Dat een geneesmiddel zulke schadelijke effecten teweegbracht, schokte de medische en farmaceutische wereld. Het schandaal maakte de testeisen voor kandidaatgeneesmiddelen strenger en sindsdien wordt zwangere vrouwen aangeraden geneesmiddelen tot een minimum te beperken, hoewel de middelen waarvan bekend is dat ze de ongeboren vrucht schaden in de minderheid zijn. Ook staat tegenwoordig in elke registratietekst de invloed van het geneesmiddel op het embryo beschreven. Op 31 augustus 2012 bood de firma Grünenthal voor het eerst excuses aan.Een week later maakte de firma bekend opnieuw schadevergoeding te gaan betalen, vijftig jaar nadat er een bedrag van 100 miljoen Duitse mark in een stichting was gestort. Thalidomide is een racemisch mengsel, dus bestaande uit gelijke delen van de R-enantiomeer en de Senantiomeer (zie Optische isomerie). Men heeft onderzocht of de teratogene werking door een van de twee enantiomeren werd veroorzaakt. Voor veel verbindingen zou dit betekenen dat door een selectieve synthese van de actieve en niet-schadelijke enantiomeer de problemen kunnen worden voorkomen. Bij muizen bleek de S-enantiomeer de veroorzaker, bij konijnen beide enantiomeren. Het lijkt erop dat de onderzoekers een bijzondere eigenschap van thalidomide over het hoofd hebben gezien: in het lichaam gaat de ene enantiomeer heel snel over in de andere en ontstaat het mengsel van de S- en de R-vorm, waardoor het onmogelijk is een definitieve uitspraak te doen over welke enantiomeer de teratogeniciteit veroorzaakt. In 2009 is beschreven dat de teratogeniciteit van thalidomide hoogstwaarschijnlijk afkomstig is van het effect van een geïdentificeerd metaboliet. Dit is onderzocht door experimenten met een variant van het metaboliet, CPS-49 genoemd, dat werkt als angiogeneseremmer en een soortgelijk teratogene werking lijkt te hebben als thalidomide. Kort na de ontdekking van de schadelijke effecten van thalidomide, kwam men op het idee dat het middel weleens tegen kanker gebruikt zou kunnen worden. De eerste onderzoeken leverden echter niets op. Het middel bleef op de markt omdat bij een aantal andere aandoeningen positieve effecten werden gezien. lepra (1964): effectief en werkzaam, echter slechts onder zeer strikte voorwaarden wordt het voorgeschreven; ziekte van Behçet (1979): effectiviteit aangetoond, dat echter alleen duurt zolang het middel genomen wordt; graft-versus-hostreactie (1988); hiv/aids-complicaties zoals zweren en sterke vermagering (1989); angiogeneseremmer (1994), dat wil zeggen dat het de vorming van nieuwe bloedvaatjes (angiogenese) afremt, wat van nut kan zijn bij de behandeling van bepaalde vormen van kanker; erythema nodosum leprosum (1998) multipel myeloom. In 2008 werd het middel voor deze indicatie weer officieel Europees goedgekeurd. Twee onafhankelijk van elkaar werkende onderzoekers beweren, dat thalidomide niet is ontstaan in de laboratoria van Chemie Grünenthal, maar al eerder werd ontwikkeld door onderzoekers in naziDuitsland. Het werd volgens dr. Martin Johnson van Thalidomide Trust onder leiding van nazi
wetenschapper Otto Ambrosontwikkeld als een mogelijk middel tegen zenuwgassen als sarin. Ambros werkte bij IG Farben en kwam na de oorlog bij Chemie Grünenthal werken. Een auteur van een boek over nazi-wetenschappers, Carlos DeNapoli, zegt dat in een memo van IG Farben aan het hoofd van Hitlers euthanasie-programma, Karl Brandt, wordt gesproken over een stof waarvan de chemische formule lijkt op die van thalidomide. Volgens hem is de stof getest in concentratiekampen. De firma Chemie Grünenthal, in 1946 opgericht door de broers Alfred en Herman Wirtz, heeft altijd volgehouden, dat de stof door het bedrijf is ontwikkeld. Volgens haar was dr. Heinrich Mückter een van de uitvinders. Mückter was een farmacoloog die tijdens de oorlog experimenten deed op Poolse gevangenen om een middel tegen buiktyfus te vinden. In het Louvre in Parijs hangt een sepiatekening van Francisco de Goya uit 1798, waarop een kind is afgebeeld met de afwijking die nu bekend is als focomelie.Dit is een aangeboren afwijking waarbij de bovenarm of het bovenbeen ontbreekt en de hand, de voet of delen daarvan direct aan de schouder of het bekken zitten. Tot 1957 was focomelie een uiterst zeldzame afwijking. Dat veranderde toen Softenon in de handel kwam.