VIB-onderzoekers aan de Universiteit Antwerpen hebben opnieuw een cruciale stap gezet in de ontrafeling van de moleculaire mechanismen achter de aandoening van Charcot-Marie-Tooth (CMT), dat is een ziekte van het zenuwstelsel die leidt tot het wegkwijnen van spieren. Dr. Albena Jordanova, een Bulgaarse gastonderzoekster aan de Universiteit Antwerpen, ontdekte bij CMT-patiënten specifieke mutaties in een enzym (YARS) dat belangrijk is voor proteïnesynthese bij alle vormen van leven. Dit doet vermoeden dat YARS een rol speelt in aandoeningen van het perifeer zenuwstelsel, en dat zou de weg kunnen openen naar methoden om CMT te voorkomen of te behandelen.

CMT is een erfelijke aandoening van het perifeer zenuwstelsel, die wereldwijd voorkomt bij 1 op 2.500 mensen. Deze zenuwaandoening wordt gekenmerkt door het verzwakken en wegkwijnen (atrofie) van spieren in de onderste ledematen, handen en voeten. Mensen met CMT kunnen matig tot zeer ernstig aangetast zijn, de aandoening is vaak progressief en treft zowel kinderen als volwassenen. Momenteel kan CMT niet worden genezen of voorkomen. Het onderzoek naar de moleculairbiologische processen van CMT is dan ook erg belangrijk: het draagt bij tot de ontwikkeling van een goede diagnose en een mogelijke behandeling.

Het onderzoeksteam van prof. Vincent Timmerman (VIB-departement Moleculaire Genetica, Universiteit Antwerpen) legt zich toe op de identificatie en studie van genen die betrokken zijn bij CMT en andere erfelijke aandoeningen van het perifeer zenuwstelsel. Recent onderzoek uitgevoerd door de Bulgaarse gastonderzoekster Dr. Albena Jordanova heeft nu een nieuw aspect van het moleculair proces achter CMT aan het licht gebracht.

Afwijkingen in YARS bij twee families

Dr. Jordanova bestudeerde twee families, één uit Bulgarije en één uit Amerika, waarin CMT al generaties lang voorkomt. Ze doorploegde archieven en sprak met aangetaste personen en hun gezonde familieleden. Zo kon ze de twee gigantische stambomen reconstrueren die laten zien hoe de aandoening tijdens de voorbije 200 jaar werd overgeërfd. In het genetisch materiaal van de Bulgaarse en Amerikaanse CMT-families lokaliseerde ze de aandoening op chromosoom 1. Na een lange zoektocht op dit chromosoom ontdekte ze bij de aangetaste familieleden systematische afwijkingen in het gen dat codeert voor het YARS-enzym (tyrosyl-tRNA-synthetase).

In de Bulgaarse en de Amerikaanse familie werden twee mutaties in het YARS-gen aangetroffen. Tegelijk werd bij een Belgische CMT-familie vastgesteld dat het YARS-proteïne een aantal aminozuren minder telde. Belangrijke vaststellingen, want YARS speelt een belangrijke rol in het leven van alle mensen, dieren en planten op aarde. Het draagt bij tot de aanmaak van noodzakelijke proteïnen en was al aanwezig in de eerste vormen van leven op onze planeet. De ontdekking dat er bij CMT-patiënten afwijkende vormen van YARS voorkomen, deed dus al vermoeden dat er bij hen mogelijk iets schort in een fundamenteel lichaamsproces.

Als volgende stap in haar onderzoek onderzocht Dr. Jordanova de gevolgen van dit mutante YARS in cellen. Mutant YARS werd ingebracht in gistcellen en de groei van de gistculturen werd gevolgd. Dit bracht aan het licht dat de groei van gistcellen vertraagd werd door gemuteerd YARS. Vervolgens focuste ze op de activiteit van het YARS-enzym zelf: dit onderzoek wees uit dat YARS bij CMT-patiënten minder actief is. Verder ontdekte ze dat YARS gelokaliseerd is in zenuwuiteinden en dat YARS daar minder voorkomt als cellen gemuteerd zijn met mutant YARS. Omdat onze perifere zenuwen tot 1 meter lang kunnen zijn (zoals de zenuwen die lopen vanuit de ruggengraat tot in onze voet), ontstond het vermoeden dat YARS wel eens een rol zou kunnen spelen in de overdacht van signalen van het zenuwuiteinde naar de spier. Een belangrijke hypothese in de ontrafeling van CMT, waar het precies misloopt met de signalen die zenuwen uitzenden voor de werking van de spieren.

De zoektocht gaat voort

Drie jaar wetenschappelijk onderzoek hebben een belangrijk spoor opgeleverd in de strijd tegen een veelvoorkomende en ingrijpende erfelijke aandoening. Het reconstrueren van de Bulgaarse stamboom - waarvan de familieleden tot in de meest afgelegen bergdorpjes bezocht moesten worden - was een titanenwerk en ook de daaropvolgende onderzoeken waren erg arbeidsintensief, maar het heeft écht iets opgeleverd. Nu is het zaak om de precieze rol van YARS te begrijpen, wat kan helpen bij het stellen van een diagnose en het bepalen van het risico voor een kind met CMT. Zeker in Bulgarije, waar CMT de meest voorkomende neuromusculaire aandoening is, kan dat een groot verschil maken voor de nationale gezondheidzorg.

Dr. Jordanova, die in Bulgarije recent nog de prijs 'Women in Science' ontving, keert nu terug naar de Medische Universiteit van Sofia, waar ze werkt als assistent-professor in het laboratorium voor Moleculaire Pathologie. Ze hoopt echter terug te keren naar Antwerpen en - met haar woorden 'de wereldtop op het vlak van moleculaire genetica' - om haar onderzoek voort te zetten.


Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie
VIB, het Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie, is een onderzoeksinstituut waar 850 wetenschappers gentechnologisch onderzoek verrichten in domeinen van de levenswetenschappen, zoals menselijke gezondheidszorg en plantensysteembiologie. Door een joint venture met vier Vlaamse universiteiten (UGent, K.U.Leuven, Universiteit Antwerpen en VUB) en een stevig financieringsprogramma voor strategisch basisonderzoek bundelt VIB de krachten van negen universitaire wetenschapsdepartementen in één instituut. Via zijn activiteiten van technologietransfer beoogt VIB de omzetting van de onderzoeksresultaten in producten in dienst van de consument en de patiënt. VIB verstrekt ook wetenschappelijk onderbouwde informatie over alle aspecten van de biotechnologie aan een ruim publiek.

Dit onderzoek werd uitgevoerd in samenwerking met onderzoeksgroepen verbonden aan de universiteiten van Antwerpen, Gent en Leuven. Prof. Johan Thevelein en Prof. Patrick Van Dijck (VIB-Departement Moleculaire Microbiologie, KULeuven) hielpen bij het gistonderzoek. Prof. Jan Gettemans en Dr. Kris Meerschaert (VIB-Departement Medisch Proteïne Onderzoek, UGent) waren betrokken bij het meten van de enzyme-activiteit van YARS. Het onderzoek in zenuwcellen werd ondersteund door Prof. Wim Robberecht en Prof. Ludo Van den Bosch aan de KULeuven. En het microscopisch onderzoek werd uitgevoerd in het laboratorium van Prof. Jean-Pierre Timmermans (Universiteit Antwerpen).

Jaarlijks organiseren de Antwerpse onderzoekers vergaderingen met de patiëntenvereniging CMT-België om hun onderzoeksresultaten toe te lichten. Info: CMT-België vzw, Quinten Matsijslaan 33, Grobbendonk, T/F +32 14 51 79 44, e-mail: nel.cools@tijd.com

Meer informatie: Prof. Dr. Vincent Timmerman, Universiteit Antwerpen, tel. 03 820 24 99, vincent.timmerman@ua.ac.be, www.molgen.ua.ac.be. Prof. Dr. Peter De Jonghe, Universitair Ziekenhuis Antwerpen, tel. 03 821 33 45

Bron : www.medinews.be