Omdat Maximiliaan sinds de dood van zijn eigen vader, Frederik III, te zeer begaan was met het Duitse Rijk en de keizerskroon, liet hij zich in de Nederlanden bijstaan door een landvoogd. Tot in 1515 werd de voogdij waargenomen door Karels tante, Margaretha van Oostenrijk.

Gedurende deze periode kreeg het sterk gecentraliseerde Habsburgse wereldrijk vorm. Toch probeerden plaatselijke heren van de herhaalde machtsverschuivingen gebruik te maken om tegen het centrale gezag te revolteren. In september 1507 had Tienen zwaar te lijden onder de opstand van Gelderland. Dit voorval lag aan de basis van het plan om een beter verdedigbare omheining aan te leggen. Na zijn meerderjarigverklaring nam de vijftienjarige Karel (1515-1555) het bewind over de Nederlanden op zich. In 1516 werd hij als Karel I tot koning van Spanje en zijn aanhorigheden gekroond. Hierbij hoorden ook de nieuw verworven overzeese koloniën. Na de dood van zijn grootvader, Maximiliaan van Oostenrijk, stelde hij zich in 1519 kandidaat voor de Duitse troon en het keizersschap. Zijn grootste rivaal, de Franse koning Frans I, wist hij handig buiten spel te zetten. Hierdoor werden de kiemen gelegd voor een eeuwenlange vete met verstrekkende gevolgen voor de toekomst. In 1520 werd hij als Karel V tot keizer gekroond. Tienen zou in de daaropvolgende decennia trouw haar vorst bijstaan in zijn oorlogen tegen de Franse aartsvijand.

Margaretha van Oostenrijk, die na het vertrek van Karel naar Spanje in 1517, de belangen van de Nederlanden opnieuw behartigde, probeerde een vredespolitiek te voeren. Via enkele verdragen wist zij de prins-bisschop van Luik aan haar zijde wist te scharen wat resulteerde in een tijdelijke adempauze voor de inwoners van de grensstad Tienen. Tot een wapenstilstand met Gelderland kwam het echter niet. Bij het overlijden van de landvoogdes in 1530 hadden de stellingen van Luther in de Nederlanden algemene ingang verworven. Daarnaast groeide de ontevredenheid betreffende het binnenlandse en buitenlandse beleid van de keizer. Verregaande financiële inspanningen voor de aanhoudende oorlogen, een doorgedreven centralisatiepolitiek en een strakke houding tegenover de reformatie vormden een prima voedingsbodem voor de daaropvolgende malaise.