Clapton werd op 30 maart 1945 in The Green, Ripley, Surrey (Engeland) geboren als zoon van de 16-jarige Patricia Molly Clapton en de 24-jarige Canadese militair Edward Walter Fryer die in Engeland was gelegerd. Fryer keerde nog voor Clapton's geboorte terug naar zijn echtgenote in Canada. Omdat zijn moeder nog erg jong was, werd Clapton opgevoed door zijn grootmoeder Rose, en haar echtgenoot Jack Clapp, die de stiefvader was van Clapton's moeder. Zijn moeder die doorging voor zijn zuster, trouwde met de Canadese militair Frank McDonald, en volgde haar echtgenoot naar Duitsland en later naar Canada.

"Ricky", zoals Clapton door zijn grootouders genoemd werd, was een stil kind met kunstzinnige aanleg en een goed verstand. Op 9-jarige leeftijd ontdekte hij de waarheid omtrent zijn afstamming. Hij trok zich nog meer terug in zichzelf en begon zijn schoolwerk te verwaarlozen. Toen Clapton eind jaren 50 met de opkomende rock 'n roll in aanraking kwam, was hij meteen enthousiast. Voor zijn dertiende verjaardag vroeg en kreeg hij een gitaar. Hij ging op zoek naar de oorsprong van de rock & roll en kwam bij de blues terecht. Op zijn 16e liet hij zich inschrijven bij het Kingston College of Art, maar al na een jaar werd hij weggestuurd.

Toen hij van school af was begon hij te werken in de bouwsector, samen met zijn grootvader. In zijn vrije tijd leerde hij de elektrische gitaar te bespelen die hij had gekocht nadat hij in contact was gekomen met de elektrische blues van onder meer Freddie King, B.B. King en Muddy Waters.

Begin 1963 richtte hij zijn eerste groep op: de bluesband The Roosters. Na de opheffing van deze band speelde hij een maand in de groep Casey Jones and The Engineers. In oktober werd hij opgenomen in The Yardbirds, waarvan hij 18 maanden lid zou blijven. Op een bepaald moment omvatte deze band drie van de grootste Britse gitaristen van de jaren 60: Eric Clapton, Jimmy Page en Jeff Beck. De groep verwierf faam door zijn bluesgetinte rock, en Clapton verwierf de bijnaam waaronder hij nog steeds bekend is: Slowhand. Deze bijnaam kreeg hij omdat hij door zijn stijl van spelen regelmatig snaren brak, en hij deze dan ter plekke verving, terwijl het publiek hem begeleidde met traag handgeklap. De beide platen die hij met de Yardbirds uitbracht hadden veel succes. Desondanks verliet hij de Yardbirds in 1965, omdat hij vond dat de groep te veel de commerciële poptoer opging.

Van april 1965 tot midden 1966 maakte hij deel uit van John Mayall's Bluesbreakers. In deze periode kwam zijn talent definitief tot ontplooiing. Hoogtepunt was de LP Bluesbreakers With Eric Clapton, inmiddels een echte klassieker.

Eind 1966 richtte hij samen met bassist Jack Bruce en drummer Ginger Baker de groep Cream op. Met deze groep vestigde hij definitief zijn reputatie als de nummer één van de rockgitaristen. Door het uitbrengen van drie opeenvolgende sterke LP's, en door energieke en uitgebreide tournees, verwierf Cream een internationale reputatie die amper onderdeed voor die van de Beatles en de Rolling Stones. De optredens van de band kenmerkten zich door veel improvisatie, waarbij alle drie de bandleden hun muzikale talenten ten volle konden uiten. De karakters van de drie leden waren echter zo sterk dat ze voortdurend met elkaar botsten, waardoor de band geen lang leven beschoren was. Maar hoewel de band slechts twee jaar bestond, wordt hij toch beschouwd als een van de voornaamste van die periode.

Begin 1969 richtte Clapton de eerste "superband" van de geschiedenis van de popmuziek op: Blind Faith. Andere leden van deze groep waren Steve Winwood, Rick Grech en Ginger Baker. Na slechts één LP en één Amerikaanse tournee viel ook deze band uit elkaar.

Een tijd lang trad Clapton op als gastmuzikant met Delaney & Bonnie, die het voorprogramma van de tournee van Blind Faith hadden verzorgd. In de zomer van 1970 leidde dit tot de oprichting van Derek and the Dominos. Ook deze band maakte het niet lang: na één LP en een Amerikaanse tournee was het opnieuw over. Dit leverde echter wel de klassieke dubbel LP "Layla and other assorted love songs" en een dubbele live LP "In concert" op. Layla wordt nog steeds gezien als één van de hoogtepunten in de populaire muziek, mede door het feit dat hierin duidelijk de pijn van Clapton is te voelen die hij heeft vanwege de onbeantwoorde liefde voor Pattie Boyd, de vrouw van zijn vriend George Harrison. Door de combinatie daarvan met getalenteerde en gedreven muzikanten ontstond een echte klassieker. Onder andere de inbreng van gitarist Duane Allman bracht het geheel op een hoog niveau.

Ondanks zijn professionele successen ging het Clapton in deze periode privé niet voor de wind. De druk van zijn carrière, zijn (voorlopig) onbeantwoorde gevoelens voor Pattie Boyd en zijn verslaving aan heroïne maakten dat hij van de scène verdween. Na een onderbreking van drie jaar wist hij met de hulp van Pete Townshend (The Who) van zijn verslaving af te komen. Hij had een rol in de verfilming van Townshend's rockopera Tommy, en begon weer platen op te nemen. Zijn stijl had echter een verandering ondergaan; De nadruk lag meer op de songs en minder op de individuele kwaliteiten van de muzikant. Dit werd hem door veel van zijn vroegere fans en sommige critici niet in dank afgenomen. Een belangrijke oorzaak is dat Clapton door een aantal bandleden uit het Amerikaanse Tulsa in aanraking kwam met muziek van J.J.Cale, die vanaf dat moment een enorme invloed zou hebben op de sound en repertoire van Clapton. Clapton was geraakt door de ingetogenheid van Cale en zijn composities.

Aan het einde van de zeventiger jaren kreeg hij opnieuw te maken met een verslaving, ditmaal aan alcohol, waardoor hij in 1981 zelfs in het ziekenhuis belandde. Ondertussen was hij in 1978 ook gehuwd met Pattie Boyd, die inmiddels van Harrison was gescheiden.

Gedurende de jaren tachtig bleef hij met groot succes albums uitbrengen, alhoewel hij nooit meer de immense populariteit bereikte van de jaren zestig en zeventig. In 1985 treedt hij op tijdens Live Aid, in Philadelphia. Zijn optreden vormt één van de hoogtepunten van het Amerikaanse gedeelte van Live Aid. In 1988 speelt hij mee met Dire Straits tijdens het Nelson Mandela 70th Birthday Tribute Concert. Tevens laat Clapton zich in de jaren '80, samen met vele andere artiesten, vaak zien tijdens concerten voor The Prince's Trust, een stichting van de Britse prins Charles. In 1987 werd hij lid van de Anonieme Alcoholisten, en sindsdien lijkt zijn alcoholverslaving onder controle. Tijdens de opnamen van het album Behind the sun in 1985 leerde hij Yvonne Khan Kelly kennen, met wie hij een verhouding én een kind kreeg: zijn oudste dochter Ruth (°1985). Clapton verliet Pattie Boyd, en in 1988 scheidden zij. De verhouding met Kelly duurde echter niet lang, en Clapton vond in het Italiaans model Lori Del Santo een nieuwe levensgezellin. Uit deze verhouding werd in 1986 een zoon, Conor geboren

Begin jaren '90 beleefde Clapton weer een aantal persoonlijke drama's. Bij een helikopterongeval, eind 1990, kwamen een goede vriend en een aantal crewmembers om het leven: gitarist Stevie Ray Vaughan, zijn Amerikaanse manager Bobby Brooks, assistent-tourmanager Colin Smythe en bodyguard Nigel Browne. Clapton zelf zat in een andere helikopter. Vaughan en Clapton hadden opgetreden in East Troy in Wisconsin, VS. Op 20 maart 1991 viel zijn vierjarig zoontje Conor uit een raam op de 49'ste verdieping van een wolkenkrabber, waar hij samen met zijn moeder woonde, in Manhattan, New York. Clapton drukte zijn verdriet hierover uit in het nummer "Tears in Heaven" waarmee hij in 1992 een Grammy-award won.

Met de verschijning van het album "From the Cradle" in 1994 boorde Clapton weer zijn oude bronnen aan en de traditionele blues gingen weer een prominentere rol spelen in zijn muziek (zie The blues (1999), Riding with the King (2000)...).

In 1997 richtte hij op het eiland Antigua het Crossroads Centre op, een internationaal afkickcentrum voor alcohol-, drug- en andere verslavingen.

In januari 2002 trouwde hij met Melia McEneryin in dezelfde kerk waar hij tien jaar geleden afscheid heeft genomen van zijn zoon. Het echtpaar kreeg drie dochters, Julie Rose (2001) en Ella Mae (2003) en Sophie (2005). In 2004 verleende Clapton zijn medewerking aan de nieuwe CD van zijn oude vriend Rod Stewart, genaamd Stardust. In 2005 kwam Eric Clapton met nieuw werk naar buiten op het album Back Home. In het begin van 2006 is Clapton begonnen met een wereldtournee. Op 3 november 2006 kwam een duetalbum van Eric Clapton & J.J. Cale uit genaamd "Road To Escondido" met medewerking van o.a. Billy Preston (RIP), Doyle Bramhall II, Albert Lee, Nathan East, Derek Trucks en de vertrouwde band van J.J. Cale. Op 28 juli 2007 werd voor de tweede keer het Crossroads Guitar Festival gehouden in Chicago voor Clapton's Crossroads Antigua Foundation. Vele artiesten verleenden belangeloos medewerking zoals; Eric Clapton (organisator), BB King, John Mayer, Albert Lee, Jeff Beck, Sheryl Crow en Buddy Guy. Eind augustus 2007 is na jaren van afwezigheid Clapton.nl gelanceerd, de website voor en door Eric Clapton fans met een Nederlandse invalshoek. In september 2007 komt het album Complete Clapton uit met 36 hits uit zijn gehele carrière van 1968 tot 2006 plus een boek over zijn leven onder dezelfde titel.