Er staat een hoog hek omheen, oké, maar verder oogt de melkerij als een gewone boerderij, zo een waar je melkkoeien verwacht. Maar binnen is het anders, hightech. Daar staan tientallen hokken met konijnen in stofvrije ruimtes, in clean rooms, net als in chipfabrieken of in een medicijnfabriek. Konijnenverzorgers hullen zich in stofvrije jassen, dragen operatiehandschoenen, haarnetjes en kunststof overschoenen. Ze douchen zich voordat ze naar binnen gaan. De locatie: in de buurt van Eindhoven. Of we het ongeveer zo vaag willen houden, is het verzoek. Niet om geheimzinnig te doen, maar uit terughoudendheid. Low profile. Want we hebben hier van doen met genetische manipulatie. Hier, op een klein industrieterrein op het Brabantse platteland, staat de konijnenmelkerij van het Leidse biotechbedrijf Pharming. Een konijnenmelkerij: hier worden konijnen gemolken. De dieren in de hokken binnen zijn genetisch gemanipuleerd. Er is een menselijk gen ingezet; de transgene dieren maken een uniek stofje, een menselijk eiwit, dat terechtkomt in de melk. En met dat eiwit kunnen patiënten worden behandeld die lijden aan de erfelijke ziekte angio-oedeem. Deze zeldzame aandoening gaat gepaard met acute, vaak pijnlijke zwellingen, in het gezicht of levensbedreigend in de keel. Het konijnenmiddel, Rhucin, is het eerste biopharmaproduct dat een Nederlands biotechbedrijf naar de markt brengt, begin volgend jaar. Van de vierhonderd konijnen die hokken in de Brabantse melkerij, is de helft voor melkproductie en de rest voor de fok, voor het in stand houden van de populatie. Het zijn New Zealand White-konijnen, een van nature rustige soort, gemakkelijk te fokken en daarom ook veel gebruikt bij proefdieronderzoek. Melken gebeurt met overgave. De verzorgers aaien de konijnen met enige regelmaat over hun neus, ter geruststelling. Ze tillen moeder konijn aan haar nekvel op het melktafeltje – acht tepeltjes vrij aan de onderkant – en gespen haar vast met klittenband. Daarna laat de verzorger een jong aan de tepels lurken. Konijnen hebben, net als alle andere zoogdieren, hun jongen nodig om de melkproductie op gang te brengen. Tegen de zuigkracht van een jong kan geen pompje op. De tepels worden daarna gedesinfecteerd, en dan wordt het konijn aan een melkmachientje aangesloten. Acht dunne slangetjes met aan de uiteinden afsluitende cupjes zuigen zich vast op de tepeltjes, een melkmachine op Madurodam-formaat. Een pulserend vacuümpompje zuigt konijnenmelk via dunne slangetjes naar een verzamelzak op een weegschaal. Een simpel ogend machientje, maar ‘daarin zit een deel van onze technologische kennis, kennis die niet te patenteren is’, zegt dierenarts Mourad Salaheddine, bedrijfsvoerder van de konijnenmelkerij. ‘We tappen ongeveer 15 procent van hun melk af voor verwerking tot het transgene medicijn. De meeste melk is voor de konijnenjongen’, zegt hij als een soort verontschuldiging. ‘Er wordt ’s morgens gemolken, dan is de melkproductie het hoogst, net als in de natuur. Gemiddeld 120 milliliter per lactatie, met uitschieters tot 360 milliliter.’ Na het melken mogen de moederkonijnen bijkomen, op de stoel van de verzorger. De geconditioneerde dieren doen geen enkele poging weg te springen. Een vast ritueel voordat het dier terug wordt gezet bij hun jongen. Dit alles vier keer per week. Niet vaker. Om ze rust te geven. Zijn ze rustig, ook tijdens het melken, dan is de productie hoger.’ De melkproductie van de dieren, die voor elke lactatie een stimuleringsinjectie krijgen met een hormoon, is hoog. ‘De dieren gaan ongeveer twee jaar mee, daarna loopt net als in de natuur de melkproductie achteruit’, zegt Salaheddine. En dan worden ze gedood, en worden ze ‘volgens overheidsvoorschrift afgevoerd naar een verbrandingsoven, net als het zaagsel van de hokken’. De afgekolfde konijnenmelk wordt verzameld in halveliterzakken. In een centrifuge wordt het vet eruit gehaald. Zakken met ontvette melk gaan de vrieskist in. Eens in de week, in de twee weken, afhankelijk van de productie, gaat zo’n vrieskist in zijn geheel naar Organon-dochter Diosynth in Oss. Dat biotechbedrijf beschikt over verfijnde scheidingstechnieken om het remmereiwit uit konijnenmelk te isoleren, en te verwerken tot injectievloeistof in een flesje.Elke handeling, elke hoeveelheid – in de melkerij wordt alles in logboeken genoteerd. Om, mocht dat nodig zijn, te kunnen achterhalen wanneer een bepaald medicijnflesje is gemaakt, uit welke melk, van welk konijn. Een verplichting voor elke medicijnfabrikant. Salaheddine: ‘Het melken duurt twee uur, de rest van de dag is nodig voor het invullen van de benodigde formulieren. Vorige week kreeg de konijnenfaciliteit van Pharming het noodzakelijke goedkeuringstempel. Alles in orde, de melkerij is geschikt voor productie van geneesmiddelen, constateerden Europese inspecteurs na een vijftal bezoeken. Een belangrijk moment op weg naar commercialisering van het medicijn Rhucin, en van de transgene productietechnologie die Pharming heeft ontwikkeld. Een mijlpaal: de eerste faciliteit in de wereld met zo’n goedkeuring, formuleert Pharming. Een persbericht ging de deur uit, en de stabiele beurskoers veerde op, met 5 procent. De verwachtingen van het konijnenmiddel zijn hoog gespannen: het biotechbedrijf is nu zo’n 280 miljoen euro waard. Het is daarmee een bedrijf waar de productie geen gevaar mag lopen. Daarom wordt er alles aan gedaan de kans op een konijneninfectie zo klein mogelijk te houden. Risicospreiding: de dieren zijn verdeeld over twee gescheiden ruimten die autonoom draaien. Mocht er onverhoopt in een van de ruimten een konijnenziekte uitbreken, kan de productie in de andere ruimte doorgaan. Een geavanceerde luchtbehandelinginstallatie met fijnfilters houdt in de melkerij nagenoeg elk vuiltje, elk infectueus virus- of bacteriedeeltje buiten de productiedeur. Konijnenvoer, elders eerst gesteriliseerd met gammastraling, komt via een luchtsluis binnen. Schoon, schoon, schoon, zonder insecten, zonder vuiligheid, maar niet steriel. De konijnen worden met enige regelmaat getest op ziekteverwekkende bacteriën en virussen, zegt verantwoordelijke dierenarts Linda van Gaalen. ‘Aan de hand van bloedmonsters, uitwerpselen en neusslijmmonsters. We kijken of ze goed bewegen, of ze koorts hebben. Een van de ernstigste is myxomatose, een virusziekte die af en toe in het wild de kop opsteekt en ook rondwaart bij knuffelkonijnen thuis.’ Het is de afgelopen jaren niet gebeurd, maar mocht de productie in Brabant toch stil komen te liggen door een infectie, moet de hele konijnenpopulatie vanuit het spermapotje in een keer worden vernieuwd. Dat vergt ongeveer een jaar, zegt Van Gaalen. Er is voldoende medicijnvoorraad opgebouwd om dat te kunnen overbruggen. De Brabantse melkerij heeft voldoende capaciteit om materiaal te leveren voor lopende klinische studies en het opbouwen van de voorraad. Pharming is bovendien bezig met de inrichting van een konijnenmelkerij in Frankrijk – voor straks, als Rhucin op de markt is toegelaten, en er nog meer nodig is.De transgene konijnentruc is vastgelegd in sperma, dat de afgelopen jaren na optimalisatie van foklijnen is verkregen. Sperma is opgeslagen in superkoude, vloeibare stikstof in speciale spermabanken. Vrouwelijke konijnen worden daarmee bevrucht, via kunstmatige inseminatie. De nakomelingen daarvan bevolken de melkfabriek, waar vrouwtjes en mannetjes zelf voor snelle vermenigvuldiging zorgen. Daarom is gekozen voor konijnen: ze zijn flexibel in te zetten voor de productie van melk. Koeien produceren veel meer melk, ze planten zich echter minder snel voort waardoor ze minder flexibel zijn. Bovendien, koeien houden in een superschone, hermetisch afgesloten omgeving, is complex en duur. Het Nederlandse bedrijf heeft in het Amerikaanse Wisconsin een kleine kudde transgene koeien gefokt, voor de productie van een tweede product, de ontstekingsremmer lactoferrine, bedoeld voor in medicinale voeding. ‘Daar zijn straks grote hoeveelheden van nodig, dan is er geen andere keus’, zegt Rein Strijker, marketingbaas van Pharming.Waarom geen weefselkweek in grote stalen vaten, waarom geen technologie zonder levende dieren? Strijker: ‘Zoogdieren zijn heel efficiënt. Het eiwit dat we maken, is complex, het bevat onder meer verschillende suikergroepen. Een melkklier kan zo’n eiwit maken, een geïsoleerde niercel niet, nog niet. Bovendien is de weefselkweektechniek moeilijker op te schalen, en minder flexibel en stabiel. We hebben jaren aan de ontwikkeling van deze technologie gewerkt.’En met succes, zo blijkt. Jaren van zwoegen hun vruchten beginnen af te werpen: de transgene techniek bewijst zichzelf. Nu het eerste medicijn de markt nadert, is het tijd voor openheid, vindt ook Pharming zelf. De afgelopen jaren werden verzoeken om een bezoek aan de konijnenmelkerij categorisch afgewezen. ‘Niet omdat we iets te verbergen hadden’, aldus Strijker. ‘We willen geen sfeer van geheimzinnigheid creëren, het is bezorgdheid. We zijn terughoudend omdat er de afgelopen jaren bij proefdiercentra onverkwikkelijke zaken zijn gebeurd, medewerkers zijn bedreigd, faciliteiten zijn vernield. We willen nu naar buiten, voorzichtig. Genetische manipulatie is nog steeds beladen.’